선천성 염색체 이상. Constitutional chromosomal abnormality

[Constitutional chromosome abnormality]

 

1. 정의: 태어날 때부터 가지고 있는 염색체 이상. (보통 0.6% 의 빈도)

 

2. 검사 적응증

   A. 발달장애, 성장장애(short stature), 성분화 이상

   B. 다발성 기형

   C. 고위험 산모 (만 35세 이상의 고령, 염색체 이상 있는 기형아 출산력, 습관성 유산 등)

   D. 불임, 난임

        i. Balanced translocation carrier; 본인은 phenotype 에 정상인 경우가 많지만,

           감수분열에서 unbalanced gamete가 생길 수 있어 유산, 기형아 출산의 가능성이 높다.

Balanced translocation carrier의 Abnormal offspring이 발생할 수 있는 이유?

Balanced translocation carrier의 세포가 1번째 감수분열 단계에서 seggragation되는 조합에 따라 unbalanced gamete(n=23)를 생성할 수 있기 때문이다. 이렇게 생성된 unbalanced gamete과 normal gamete이 만나면 unbalanced zygote이 형성된다.

 

 

3. 상염색체 이상 (numerical / structural)

   A. Trisomy; 사산아까지 포함하면, +16이 가장 흔하지만 생존해서 태어나는 경우는 +13, +18, +21뿐!

       Cf) Genome-wide study 결과, gene 개수가 적은 chromosome들이어서 trisomy에도 불구하고

             생존 가능했을 것으로 추정.

        i. Down syndrome (+21)(m/c, 1/1000명)

           ① Trisomy 21 (95%); meiosis에서 발생한 비분리(non-disjunction) (난자 or 정자 이상)

           ② Mosaicism (2%); 수정 후 cell division 이상 (mitosis 이상)

           ③ Translocation (3%); Robertsonian T, reciprocal T; 21q 가 3개인 상황.

                 Cf) Robertsonian T?

                       Translocation of the acrocentric chromosome (13~15, 21~22)으로,

                       breakpoint가 대개 p-arm으로 dicentric chromosome을 야기한다.

         ii.  Edward syndrome (+18) (1/8000명)

            ① 대부분 유산/사산, 출생해도 1년 이내 사망

            ② small head, club feet, 정신지체, 심장/콩팥 기형

        iii. Patau syndrome (+13) (1/20,000명)

            ① CNS 기형 (무뇌증, 소뇌증), cleft lip, 심장/콩팥 기형

 

   B. Deletion

        i. Cri du chat syndrome (묘성 증후군); del(5p): 1/100,000명

            ① 후두의 결함으로 고양이 울음소리를 냄.

            ② De novo (~90%); meiosis 의 non disjunction

            ③ Translocation carrier (~10%)

        ii. Wolf-Hirschhorn syndrome; del(4p)

            ① ‘Greek warrior helmet’ 모양의 코

            ② De novo (~90%); meiosis 의 non disjunction

            ③ Translocation carrier (~10%)

 

    C. Microdeletion  (= Contiguous gene syndrome)

         염색체 에서 한 두개의 아주 작은 부분의 band 소실에 의해 발생(보통 <3Mb).

         고해상도 분염법이나 FISH 이전에는 확인하기 힘들어.

         **haploinsufficiency: 유전자 양이 반감되어 기능저하를 유발

         **nullisomy: 두 allele 모두에 해당 유전자가 없어 기능저하를 유발

        i. Retinoblastoma; del13(q14)

        ii. PWS / AS; del15(q11.2q13)

           ① PWS; 비만, 작은고환, 지능저하

           ② AS; 계속 웃음(happy puppet), 지능저하

           ③ Genomic imprinting: PWS(아버지의 15q 결실)/AS(어머니의 15q 결실)

                *부모 중 한쪽에서 온 유전자만 표현되는 현상. (그런 유전자가 있음~)

                *어떤 부모의 유전자가 발현되느냐에 따라 표현형이 다름.

                *따라서 이러한 유전자는 구조는 haploinsufficiency 지만 기능적으로는 nullisomy임.

           ④ UPD(uniparental disomy): PWS(어머니의 15q UPD) / AS(아버지의 15q UPD)

                *두 allele 이 부모 중 한쪽의 allele 들로만 이루어진 경우.

 

PWS/AS의 원인 4가지 요약

1. Interstitial deletion (15q11.2~15q13)

PWS 70%, AS 70%, 재발률 <1%

2. UPD

PWS 20%, AS <5%, 비분리에 의한 것이면 재발률 낮고, Robertsonian TL에 의한 것이면 재발률 높다.

3. Genomic imprinting defects

PWS <1%, AS 20~30%, UBE3A gene mutation으로 maternal imprinting에 이상, 재발률 ~50%

4. Abnormal DNA methylation

PWS 1%, AS 3~5%, SNRPN gene의 5'에 존재하는 imprinting control center의 결실

 

        iii. DiGeorge syndrome (CATCH22); del22(q11.2)

               ① Cardiac anomaly, Abnormal face, Thymic hypoplasia, Cleft palate, Hypocalcemia

        iv. Williams syndrome; del7(q11.23)

               ① 요정 같은 외모, 정신지체

        v. Miller-Dieker syndrome; del17(p13.3)

  

   D. Duplication

        i. Charcot-Marie-tooth dis. Type 1A; dup17(q12);

                ① AD 유전

                ② 손과 발의 근육 위축

 

4. 성염색체 이상

   A. Tunner syndrome (XO); 1/2,000~2,500명의 출생여아

         i. 45,X (50%)

         ii. 그 외(50%) including mosaicism

             ① 45,X/46,XX

             ②  i(Xq)

             ③  r(X) - 지능 저하. (XIST function 이 불가능해서)

         iii. Cryptic Y (5~10%) à gonadoblastoma 위험이 있어, 반드시 추가로 FISH(X/Y) 검사해야 함.

             ① 예전에는 SRY gene 에 의해 유발되는 줄 알았지만 최근 Y centromere 근처 GBY gene 에 의해

                 유발되는 것으로 밝혀져 centromere Y 의 존재를 FISH 로 확인해야 한다.

             ② f/u BMT 에서 쓰는 Y probe 와 cepY 를 위한 probe 는 다름!

 

   B. Klinefelter syndrome (XXY); 1/1,000명의 출생남아

         i. 표현형은 남성

         ii. X 염색체 수가 많을수록 지능이 낮음.

 

5. 기타 이상

   A. Chromosome breakage syndrome

       * 정상 염색체보다 염색체 손상이 쉽게 일어나고 repair 가 잘 안됨.

          DNA repair mechanism 에 defect 가 있거나 genomic instability 때문.

       * 염색체 파손을 유발하는 요인; viral infection, radiation, drug

       * AR 유전

       * 임상적 의의) Malignancy risk 가 높고, CTx. 시 alkylating agent 금기, CT radiation 최소화.

        i. Fanconi anemia; 17개 정도의 관련 gene 들이 있음.

        ii. Bloom syndrome

        iii. AT syndrome (보행이상-혈관이상)

        iv. Xeroderma pigmentosa

 

   B. Fragile X syndrome; 1/2000명 (남), 1/4000명 (여)

         i. 정신지체의 원인으로 DS 다음으로 흔함.

         ii. Xq 에(FMR-1 gene 바로 위) 존재하는 CGG 반복서열이 200회 이상일 때 진단.

         iii. Permutation (보인자); 50~200번 반복; 1/200명 정도의 prevalence

         iv. 요즘은 sequencing 으로 직접 진단. (PCR)

 

   C. Noonan syndrome (; 터너 유사증후군): 1/1,000명 / 남녀 모두에게 나타남.

         i. Tunner 와 phenotype 은 유사하나 normal karyotype

         ii. AD 유전

         iii. 12q24.1 내에 있는 유전자 돌연변이?