CYP2C19 효소의 유전적 다형성에 따른 뇌전증 약물 효과

CYP2C19 효소의 유전적 다형성이 Lacosamide 혈중 농도에 영향을 미친다

 

서울대병원 이상건 교수팀, 환자 115명 유전적 다형성 연관성 분석

최적 혈중 약물농도 6~9㎍/㎖ 제시…"환자 맞춤형 치료법 개발 초석"

 

뇌전증 치료 약물 '라코사마이드' 혈중농도에 따라 치료효과가 달라진다는 임상결과가 나왔다.

서울대병원 신경과 이상건·주건, 입원의학센터 안선재 교수팀은 2018년 1월부터 2021년 1월까지 뇌전증 환자 115명을 대상으로 혈중 라코사마이드 농도와 약물대사효소의 유전적 다형성의 연관성을 분석한 연구결과를 9월 23일 발표했다.

라코사마이드(LCM)는 과흥분성 신경막의 안정화를 도와주는 3세대 항경련제로, 투여된 약물의 60%는 여러 CYP효소에 의해 대사된다. 하지만 현재까지 CYP효소의 유전적 다형성이 라코사마이드 혈중 농도에 어떤 영향을 미치는지에 대한 임상 연구는 없었다.

연구팀은 약물대사에 관여하는 효소인 CYP2C19의 유전적 다형성이 라코마사이드 혈중 농도에 미치는 영향을 확인하기 위해 라코마사이드를 1개월 이상 용량 변경 없이 복용한 115명 뇌전증 환자의 혈액 샘플을 채취했다.

이후 단일 염기 다형성 분석(SNP: Single Nucleotide Polymorphisms)을 진행했다.

CYP2C19의 유전형에 따라 환자들은 ▲신속대사형(EM) ▲중간대사형(IM) ▲지연대사형(PM)의 세 가지 표현형 그룹으로 분류됐다.

 

연구 결과, 라코사마이드 대사율을 나타내는 혈중농도/약물용량 비율(C/D ratio)은 CYP2C19의 유전형에 따라 유의한 차이를 보였다.

혈중농도/약물용량 비율은 신속대사형 그룹에 비해 중간대사형 그룹에서 약 13%, 지연대사형 그룹에서 약 39% 더 높았다.

같은 약물 용량을 처방하더라도 지연대사형 환자에서는 신속대사형이나 중간대사형 환자보다 훨씬 큰 혈중 약물 농도가 나타나는 것을 의미한다. 

 

Lacosamide 혈중 농도는 약물의 효능 및 부작용과 직접적인 관련이 있다

 

또한 약물의 효과성 및 부작용 발생과 라코사마이드의 혈중 농도의 상관관계도 확인했다.

라코사마이드(LCM)의 용량과 반응 관계 분석결과그래프.

 

라코사마이드의 용량과 효능 및 부작용 확률의 관계를 살펴보면, 약 80%의 환자가 라코사마이드 6㎍/㎖ 이상의 혈중 농도에서 임상 효능을 보였고 10㎍/㎖를 초과하면 90% 이상의 환자에서 효과적이었다.

반면, 라코사마이드 혈중 농도가 14㎍/㎖ 이하일 때 약 50%의 확률로 부작용이 발생할 수 있으며 부작용 확률이 20% 미만으로 줄이려면 혈중 농도가 9㎍/㎖ 미만이어야 한다.

 

연구팀은 분석 결과를 바탕으로 한국인 뇌전증 환자에서 낮은 부작용 발생률과 높은 뇌전증 치료 효과를 기대할 수 있는 최적의 라코사마이드 혈중 약물 농도 범위를 6~9㎍/㎖로 제시했다.

 

특히 CYP2C19 지연대사형(PM) 환자는 신속대사형(EM) 환자에 비해 제안 범위 내에서 약 40% 낮은 용량을 처방하는 것이 적절하다고 강조했다.

 

이상건 교수는 "그동안 라모트리진, 토피라메이트, 레베티라세탐, 옥스카바제핀, 페람파넬 등 여러 뇌전증 약물의 부작용 발생과 관련된 연구를 진행해왔다"며 "연구를 통해 약물의 혈중 농도에 관여하는 요소들을 확인했다는 점이 의미가 크다"고 말했다.

그는 "연구결과는 미래의학이 지향하는 환자 맞춤형 뇌전증 치료법을 개발할 수 있는 초석이 될 것으로 기대한다"고 강조했다. 이번 연구결과는 뇌전증 분야 전문 학술지 '에필렙시아'(Epilepsia) 최근호에 게재됐다.

 

 

관련 논문

Effects of CYP2C19 genetic polymorphisms on the pharmacokinetics of lacosamide in Korean patients with epilepsy.

Epilepsia. 2022 Aug 21. doi: 10.1111/epi.17399. 

https://www.medicaltimes.com/Main/News/NewsView.html?ID=1149612

뇌전증 약물 라코사마이드 혈중농도 치료효과 영향

 

 

결론

1. CYP2C19 대사 효소의 유전적 다형성이 Lacosamide 혈중 농도에 영향을 미친다. 신속대사형(Extensive Metabolizer, EM)일수록 혈중 농도가 낮고, 반대로 지연대사형(Poor Metabolizer, PM)일수록 혈중 농도가 높다.

 

2. Lacosamide 혈중 농도는 약물의 효능 및 부작용 확률과 상관 관계가 있다. 한국인 뇌전증 환자에서 높은 치료 효과와 낮은 부작용 확률을 기대할 수 있는 최적의 Lacosamide 혈중 농도는 6~9ug/mL이다. 

 

3. 지연대사형 환자는 신속대사형에 비해 혈중 농도가 높으므로, 약 40% 낮은 용량으로 Lacosamide를 처방하는 것이 적절하다. 이처럼, 환자의 유전자 검사(단일염기다형성 분석)를 통해 약물 혈중 농도와 그 치료 효과 및 부작용을 예측할 수 있고, 따라서 환자 맞춤형 치료가 가능하다!